Una composición de materia fabricada mediante un procedimiento que comprende:

hacer reaccionar, opcionalmente en un primer disolvente de reacción, al menos un poliéter amina de múltiples brazos que tenga al menos tres brazos con al menos un agente reticulante bifuncional de fórmula:

X1-R-X2

estando la relación molar del poliéter amina de múltiples brazos al agente reticulante bifuncional en el intervalo de 4:1 a 50:1, formando de este modo un producto tipo poliamina de cadena extendida; y en el que:

(i) al menos tres de los brazos del poliéter amina de múltiples brazos están terminados en un grupo amina primaria;

(ii) el poliéter amina de múltiples brazos tiene un peso molecular promedio en peso de 450 a 200.000 Daltons;

(iii) X1-R-X2 es un polímero que tiene un peso molecular promedio en peso de 2.000 a 20.000 Daltons; (iv) R es un grupo polímero divalente;

(v) X1 y X2 son grupos capaces de reaccionar con el grupo amina primaria para formar un enlace carbononitrógeno;

siempre que el producto tipo poliamina de cadena extendida esté caracterizado por una solubilidad en agua a 20º C de al menos 20% en peso.

Adhesivos de tejidos con elasticidad modificada Campo de la invención La invención se refiere al campo de los adhesivos médicos. Más específicamente, la invención se refiere a un adhesivo polimérico de tejidos con elasticidad modificada formado haciendo reaccionar un polisacárido oxidado con un poliéter amina de múltiples brazos de cadena extendida y soluble en agua.

Antedecentes de la invención

Los adhesivos de tejidos tienen muchas aplicaciones médicas potenciales, que incluyen el cierre tópico de heridas, el suplemento o reemplazamiento de suturas o grapas en procedimientos quirúrgicos internos, la adhesión de injertos e incrustaciones sintéticas a la córnea, dispositivos para la administración de fármacos y como barreras antiadhesión para prevenir las adhesiones posquirúrgicas. Los adhesivos de tejidos convencionales no son en general adecuados para una amplia gama de aplicaciones adhesivas. Por ejemplo, los adhesivos basados en cianoacrilatos han sido usados para el cierre tópico de heridas, pero la liberación de productos de degradación tóxicos limita su uso para aplicaciones internas. Los adhesivos basados en fibrina son de curado lento, tienen mala resistencia mecánica y suponen un riesgo de infección vírica. Adicionalmente, los adhesivos basados en fibrina no se enlazan covalentemente al tejido subyacente.

Se han desarrollado varios tipos de adhesivos de tejidos tipo hidrogel, los cuales han mejorado las propiedades cohesivas y adhesivas y no son tóxicos. En general, estos hidrogeles se forman haciendo reaccionar un componente que tenga grupos nucleófilos con un componente que tenga grupos electrófilos, los cuales son capaces de reaccionar con los grupos nucleófilos del primer componente, para formar una red reticulada vía enlaces covalentes. Sin embargo, estos hidrogeles típicamente se hinchan o disuelven demasiado rápidamente, o carecen de suficiente resistencia de adhesión o mecánica, disminuyendo de este modo su efectividad como adhesivos quirúrgicos.

Ejemplos de adhesivos de tejidos tipo hidrogel son descritos por Sehl et al en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. nº 2003/0119985. Los adhesivos se forman haciendo reaccionar un polímero hidrófilo, tal como colágeno, con un componente reticulable que tenga grupos nucleófilos y un componente reticulable que tenga grupos electrófilos. Los componentes reticulables incluyen varias formas activadas de polietilenglicol. Goldmann et al., en el documento WO 03/035122, describen un tejido adhesivo tipo hidrogel formado haciendo reaccionar quitosano o un poli (alcohol vinílico) modificado que porta grupos amino con un polisacárido oxidado, tal como dextrano oxidado. Ninguna de estas descripciones describe un polímero adhesivo formado haciendo reaccionar un polisacárido oxidado con un poliéter amina de múltiples brazos soluble en agua.

Por lo tanto, el problema a resolver es proporcionar un material adhesivo de tejidos con mejores características para usar en procedimientos quirúrgicos así como otras aplicaciones médicas. Los solicitantes han abordado el problema especificado descubriendo un adhesivo de tejidos polimérico formado haciendo reaccionar un polisacárido oxidado con un poliéter amina de múltiples brazos soluble en agua como se describe en la solicitud serial de patente de EE.UU. nº 11/244.756, presentada el 6 de octubre de 2005 y publicada como documento US 2006/0078536 A1.

Además, en la presente memoria abordan el problema especificado descubriendo un tejido adhesivo que tiene una elasticidad modificada y una mejor estabilidad derivada de hacer reaccionar un polisacárido oxidado con un producto tipo poliamina de cadena extendida de la invención.

Sumario de la invención

Una realización de la invención es una composición de materia fabricada mediante un procedimiento que comprende: hacer reaccionar, opcionalmente en un primer disolvente de reacción, al menos un poliéter amina de múltiples brazos que tenga al menos tres brazos con al menos un agente reticulante bifuncional de fórmula:

X1-R-X2

estando la relación molar del poliéter amina de múltiples brazos al agente reticulante bifuncional en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 50:1, formando de este modo un producto tipo poliamina de cadena extendida; y en el que:

(i) al menos tres de los brazos del poliéter amina de múltiples brazos están terminados en un grupo amina primaria;

(ii) la poliéter amina de múltiples brazos tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 450 a aproximadamente 200.000 Daltons;

(iii) X1-R-X2 es un polímero que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 20.000 Daltons;

(iv) R es un grupo polímero divalente;

(v) X1 y X2 son grupos capaces de reaccionar con el grupo amina primaria para formar un enlace carbononitrógeno;

siempre que el producto tipo poliamina de cadena extendida esté caracterizado por una solubilidad en agua a 20º C de al menos 20% en peso.

Otra realización de la invención es una composición de materia fabricada mediante un procedimiento que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar, opcionalmente en un segundo disolvente de reacción, al menos un poliéter de múltiples brazos que al menos tenga tres brazos y que al menos tenga tres grupos terminales electrófilos, con un agente reticulante tipo diamina primaria de fórmula:

NH2-R2-NH2

estando la relación molar del poliéter de múltiples brazos al agente reticulante diamina primaria en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 50:1, formando de este modo un polímero de cadena extendida que tiene grupos terminales electrófilos remanentes; y, (b) tratar, opcionalmente en un tercer disolvente de reacción, dicho polímero de cadena extendida para convertir los grupos terminales electrófilos remanentes en grupos amina terminales para dar un producto tipo poliamina de cadena extendida; en el que:

(i) al menos tres de los brazos del poliéter de múltiples brazos están terminados en grupos electrófilos terminales capaces de reaccionar con una amina primaria para formar un enlace carbono-nitrógeno;

(ii) el poliéter de múltiples brazos tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 450 a aproximadamente 200.000 Daltons;

(iii) R2 es un grupo polímero divalente;

(iv) NH2-R2-NH2 es un polímero que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 20.000 Daltons;

siempre que el producto tipo poliamina de cadena extendida esté caracterizado por una solubilidad en agua a 20º C de al menos 20% en peso.

Los tejidos adhesivos derivados de la reacción de un polisacárido oxidado y un producto tipo poliamina de cadena extendida de la invención exhiben mejora en uno o más de los siguientes atributos: propiedades de adhesión y cohesión, fácil reticulación a la temperatura corporal; mantenimiento de la estabilidad dimensional, estabilidad en ambientes acuosos; carencia de toxicidad para las células y no inflaman a los tejidos. En general, las mejoras realizadas en la presente memoria son una mayor elasticidad, que proporciona una mayor sumisión al tejido subyacente; y mayor estabilidad.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 ilustra rutas sintéticas para agentes reticulantes bifuncionales útiles en la invención.

La figura 2 ilustra rutas sintéticas para poliéteres de múltiples brazos que tienen grupos terminales electrófilos útiles en la invención.

Descripción detallada de la invención La invención se refiere a un producto tipo poliamina de cadena extendida útil para proporcionar un tejido adhesivo mejorado haciendo reaccionar un polisacárido oxidado con un producto tipo poliamina de cadena extendida soluble en agua que comprende un poliéter amina de múltiples brazos, en el que al menos tres de los brazos están terminados por un grupo amina primaria. El polímero adhesivo es útil como adhesivo para aplicaciones médicas y veterinarias que incluyen, pero no se limitan a, cierre tópico de heridas y procedimientos quirúrgicos tales como anastomosis, anastomosis vascular, reparación de tejidos, hemostasis y procedimientos oftálmicos. Adicionalmente, el polímero adhesivo puede tener utilidad en la administración de fármacos, aplicaciones anti-adhesivas y como agente de carga para tratar la incontinencia urinaria.

En la presente memoria se usan las siguientes definiciones y hay que remitirse a ellas... [Seguir leyendo]

1. Una composición de materia fabricada mediante un procedimiento que comprende: hacer reaccionar, opcionalmente en un primer disolvente de reacción, al menos un poliéter amina de múltiples brazos que tenga al menos tres brazos con al menos un agente reticulante bifuncional de fórmula:

X1-R-X2

estando la relación molar del poliéter amina de múltiples brazos al agente reticulante bifuncional en el intervalo de 4:1 a 50:1, formando de este modo un producto tipo poliamina de cadena extendida; y en el que:

(i) al menos tres de los brazos del poliéter amina de múltiples brazos están terminados en un grupo amina primaria;

(ii) el poliéter amina de múltiples brazos tiene un peso molecular promedio en peso de 450 a 200.000 Daltons;

(iii) X1-R-X2 es un polímero que tiene un peso molecular promedio en peso de 2.000 a 20.000 Daltons;

(iv) R es un grupo polímero divalente;

(v) X1 y X2 son grupos capaces de reaccionar con el grupo amina primaria para formar un enlace carbononitrógeno;

siempre que el producto tipo poliamina de cadena extendida esté caracterizado por una solubilidad en agua a 20º C de al menos 20% en peso.

2. La composición según la reivindicación 1, que además se caracteriza por un peso molecular promedio en peso por cromatografía de exclusión molecular que es al menos 10% mayor que el peso molecular promedio en peso del poliéter amina de múltiples brazos usado para fabricar el producto tipo poliamina de cadena extendida.

3. La composición según la reivindicación 1, en la que X1 y X2 se seleccionan del grupo que consiste en: -CHO, -CO2H, -CO2R1, -NCO, -NCS, -COCl, -COBr, -COF, -OMs, -OTs, –OTf, tresilato, Cl, Br, I y glicidil éter; en la que R1 es un radical N-succinimidilo, 4-nitrofenilo, 2, 4-dinitrofenilo o pentafluorofenilo.

4. La composición según la reivindicación 1, en la que X1 y X2 se seleccionan del grupo que consiste en: -OMs, -OTs, –OTf, tresilato, Cl, Br y I.

5. La composición según la reivindicación 1, en la que el grupo polímero divalente R se selecciona del grupo que consiste en: homopolímeros divalentes de óxido de etileno y copolímeros divalentes de bloques y al azar de óxido de etileno y óxido de propileno.

6. La composición según la reivindicación 1, en la que el poliéter amina de múltiples brazos tiene un peso molecular promedio en peso de 2.000 a 40.000 Daltons.

7. La composición según la reivindicación 1, en la que el poliéter amina de múltiples brazos es un polietilenglicol de ocho brazos que tiene ocho brazos terminados por un grupo amina y que tiene un peso molecular promedio en peso de 9.000 a 11.000 Daltons.

8. Una composición de materia fabricada mediante un procedimiento que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar, opcionalmente en un segundo disolvente de reacción, al menos un poliéter de múltiples brazos que al menos tenga tres brazos y que al menos tenga tres grupos terminales electrófilos, con un agente reticulante tipo diamina primaria de fórmula:

NH2-R2-NH2

estando la relación molar del poliéter de múltiples brazos al agente reticulante tipo diamina primaria en el intervalo de 4:1 a 50:1, formando de este modo un polímero de cadena extendida que tiene grupos terminales electrófilos remanentes; y, (b) tratar, opcionalmente en un tercer disolvente de reacción, dicho polímero de cadena extendida para convertir los grupos terminales electrófilos remanentes en grupos amina terminales para dar un producto tipo poliamina de cadena extendida; en el que:

(i) al menos tres de los brazos del poliéter de múltiples brazos están terminados en grupos electrófilos terminales capaces de reaccionar con una amina primaria para formar un enlace carbono-nitrógeno;

(ii) el poliéter de múltiples brazos tiene un peso molecular promedio en peso de 450 a 200.000 Daltons; y

(iii) R2 es un grupo polímero divalente;

(iv) NH2-R2-NH2 es un polímero que tiene un peso molecular promedio en peso de 2.000 a 20.000 Daltons;

siempre que el producto tipo poliamina de cadena extendida esté caracterizado por una solubilidad en agua a 20º C de al menos 20% en peso.

9. La composición según la reivindicación 8, en la que los grupos electrófilos terminales se seleccionan del grupo que consiste en: -OMs, -OTs, –OTf, tresilato, Cl, Br y I; y la etapa (b) comprende hacer reaccionar el polímero de cadena extendida con amoníaco para dar el producto tipo poliamina de cadena extendida.

10. La composición según la reivindicación 8, en la que los grupos electrófilos terminales se seleccionan del grupo que consiste en: -OMs, -OTs, –OTf, tresilato, Cl, Br y I; y la etapa (b) comprende las etapas de:

(i) hacer reaccionar el polímero de cadena extendida con una azida de metal alcalino para dar un polímero azido de cadena extendida; y

(ii) reducir el polímero azido de cadena extendida con un agente reductor para dar el producto tipo poliamina de cadena extendida.

11. La composición según la reivindicación 8, en la que los grupos electrófilos terminales son ácidos carboxílicos; la etapa (a) comprende además un agente deshidratante tipo diimida; y la etapa (b) comprende las etapas de:

(i) hacer reaccionar el polímero de cadena extendida con una cantidad suficiente de reactivo tipo haluro de ácido para dar un polímero tipo haluro de ácido de cadena extendida;

(ii) hacer reaccionar el polímero tipo haluro de ácido de cadena extendida con suficiente amoníaco para dar un polímero tipo amida primaria de cadena extendida; y

(iii) hacer reaccionar el polímero tipo amida primaria de cadena extendida con suficiente fuente de halógeno activo y un hidróxido de metal alcalino para dar el producto tipo poliamina de cadena extendida.

12. La composición según la reivindicación 8, en la que los grupos electrófilos terminales son ácidos carboxílicos; la etapa (a) comprende además un agente deshidratante tipo diimida; y la etapa (b) comprende las etapas de:

(i) hacer reaccionar el polímero de cadena extendida con una cantidad suficiente de reactivo tipo haluro de ácido para dar un polímero tipo haluro de ácido de cadena extendida;

(ii) hacer reaccionar el polímero tipo haluro de ácido de cadena extendida con suficiente azida de metal alcalino para dar un polímero tipo acil azida de cadena extendida; y

(iii) calentar el polímero tipo acil azida de cadena extendida para inducir una transposición para dar el producto tipo poliamina de cadena extendida.

13. La composición según la reivindicación 8, en la que los grupos electrófilos terminales son ésteres activados de ácidos carboxílicos o cloruros de ácidos carboxílicos; y la etapa (b) comprende las etapas de:

(i) hacer reaccionar el polímero de cadena extendida con una cantidad suficiente de amoníaco para dar un polímero tipo amida primaria de cadena extendida; y

(ii) hacer reaccionar el polímero amida primaria de cadena extendida con suficiente fuente de halógeno activo y un hidróxido de metal alcalino para dar el producto tipo poliamina de cadena extendida.

14. La composición según la reivindicación 8, en la que los grupos electrófilos terminales son ésteres activados de ácidos carboxílicos o cloruros de ácidos carboxílicos; y la etapa (b) comprende las etapas de:

(i) hacer reaccionar el polímero de cadena extendida con suficiente azida de metal alcalino para dar un polímero tipo acil azida de cadena extendida, y

(ii) calentar el polímero tipo acil azida de cadena extendida para inducir una transposición para dar el producto tipo poliamina de cadena extendida.

15. La composición según la reivindicación 8, en la que los grupos electrófilos terminales son aldehídos, y la etapa

(b) comprende las etapas de:

(i) hacer reaccionar el polímero de cadena extendida con suficiente amoníaco para dar un polímero tipo imina de cadena extendida; y

(ii) reducir el polímero tipo imina de cadena extendida para dar un producto tipo poliamina de cadena extendida.

16. La composición según la reivindicación 8, caracterizada además por un peso molecular promedio en peso determinado por cromatografía de exclusión molecular que al menos es 10% mayor que el peso molecular promedio en peso del poliéter de múltiples brazos usado para fabricar el producto tipo poliamina de cadena extendida.

17. La composición según la reivindicación 8, en la que el grupo polímero divalente R2 se selecciona del grupo que consiste en: homopolímeros divalentes de óxido de etileno y copolímeros divalentes de bloques y al azar de óxido de etileno y óxido de propileno.